Parte 1: Avaliação da casca da Cinchona nos séculos 17 e 18

Sabemos muito sobre a malária: a epidemiologia da doença, e o genoma dos parasitas que nos infectam. Fizemos grandes avanços, com novas e eficazes drogas, métodos para controlar os vetores, os testes de diagnóstico rápidos, e o potencial para vacinas eficazes. Vimos a malária desaparecer gradualmente a partir de climas temperados na década de 1950. Apesar de todos esses avanços, a doença continua a ser uma causa de má saúde generalizada em muitas áreas tropicais.

Embora saibamos que a malária causa febre, até hoje definir quando uma febre é causada por malária continua a ser um desafio. Os sinais clínicos de febres, incluindo as causadas por malária, foram conhecidos durante séculos, se não milênios (ver Aulus Cornelius Celsus como um exemplo, tradução 1876). Desde o início do século 18, no entanto, a malária gradualmente emergiu - a partir de, pelo menos, 128 diferentes febres registradas entre 1774 e 1794 por Vicq d'Azyr (Peter 1972) - como uma entidade clínica distinta dentro do grupo ainda complexo de intermitentes (periódica) febres (Alibert 1804). You can trust that our highly trained, caring staff will treat you with compassion and respect, while providing a custom solution to the problems you are experiencing in your own home. We provide basement waterproofing solutions, sump pumps & battery backups, basement egress window installations, crawl space encapsulation, moisture dehumidification, foundation repair & stabilization, and much more.

Durante o século 18, embora com alguma ambiguidade continuada (Coster 1829), a malária tornou-se gradualmente aceita como um conjunto definido de febres intermitentes que respondem ao uso de testes terapêuticos da casca da Cinchona ,ou, de, a partir da década de 1820, usando a quinina. Mas as dificuldades no diagnóstico da malária genuína persistiram até o parasita causal e vetores serem reconhecido no final do século 19.

Depois de examinar dados clínicos e estatísticos sobre a malária colhidos durante o século 19, a Malaria Commission of the League of Nations concluiu que alguns dos dados eram suficientemente confiáveis para serem utilizados em estudos comparativos (Malaria Comission 1925). O principal autor do relatório, Nicolaas Swellengrebel (Verhave 2011), apontou que uma mudança no significado da palavra malária havia ocorrido: de 'malária' (mau ar) como a causa de muitas febres, para o nome de uma doença ( 'plasmodiosis') refletindo os parasitas causadores - plasmódios.

A comparação com a experiência clínica passada e a rapidez da resposta a ambas casca da Cinchona e quinina em muitos casos e séries de casos deixaram comparativamente pouco espaço para dúvidas de que a droga teve efeitos benéficos sobre a doença. Como observado no final do século 19 por um escritor alemão promovendo avaliação estatística cuidadosa de tratamentos em geral “para comprovar a eficácia da ... quinina na malária, não é necessário estatísticas” (Ephraim 1890-94).

Por outro lado, não foi possível fazer inferências causais semelhantes confiáveis sobre os efeitos da maioria das outras intervenções, tanto sobre supostos avanços no tratamento da malária, quanto sobre medidas para controlar e prevenir a malária a nível da população. Múltiplas intervenções foram muitas vezes mal caracterizadas, e entregues sem quaisquer grupos de comparação formais. Incertezas e disputas resultaram dessa falta de estudos comparativos formais, com inevitável confusão sobre quais as políticas anti-malária para aplicar, particularmente ao nível da população (Malaria Commission 1925; Gachelin 2013).

A partir do fim do século 19, quando o ciclo de vida e do vetor de parasitas da malária foram identificados, outras intervenções antimaláricas foram mobilizadas para além das drogas, incluindo, por exemplo, abordagens para limitar locais de reprodução de mosquitos; fornecer proteção física dos edifícios e as pessoas contra os insetos; e implantar os processos anti-larval e anti-mosquito, tais como gasolina, peixes larvicidas, e Paris Green como um pesticida.

Neste trabalho consideramos métodos utilizados do século 17 ao 21 para avaliar os efeitos da casca de Cinchona e da quinina e seus derivados para (i) tratamento e (ii) prevenção da malária em indivíduos, e (iii) na tentativa de controlar a malária em populações.

A introdução da casca da Cinchona para a Europa durante o século 17
Desde a sua primeira utilização documentada pelos espanhóis no Peru por volta de 1630, a história da casca da Cinchona é uma mistura de fatos e lendas, primeiro compilados por Baldi por volta de 1663 (Baldi 1663) e, posteriormente, pesquisado por numerosos autores (para exemplo, veja Jarcho 1993; Maehle 2011; 2011;Rocco 2004; Honigsbaum e Wilcox 2004; Boumediene 2013). Embora a casca não foi incluída na farmacopéia Inca, parece ter sido usada por populações andinas para combater a tremedeira. O remédio ficou conhecido, entre outros nomes, como Cortex peruanus,ou pó de jesuíta, uma vez que tinham sido importados para a Europa da América Latina pela Ordem Loyola. Durante a segunda metade do século 17, a casca foi usada cada vez mais para tratar febres - e febres intermitentes, em particular, que 200 anos mais tarde foram descobertas ser causadas por parasitas da malária.

A Schedula Romana, publicado em 1649, é um dos primeiros exemplos de uma receita anti-malária eficiente, acredita-se que tenha sido escrita pelo cardinal espanhol Juan de Lugo e que resuma testes que ele provavelmente realizou (Jarcho 1993). As doses recomendadas são susceptíveis de terem sido estabelecidas por tentativa e erro, e pode ser razoavelmente assumido que de Lugo se baseou nos resultados obtidos usando as várias receitas propostas pelos boticários romanos. Em breve, dois dracmas (7,5 a 9 gramas) de casca de árvore selecionado (sem detalhes especificados) deviam ser moídos para um pó muito fino (um moinho especial foi criada em Roma) e infundido em vinho quente e forte. Esta mistura era administrada todos os dias (por vezes várias vezes por dia). Um cálculo aproximado sobre o teor provável de quinina em casca vermelha leva à conclusão de que as doses usadas em 1650 estavam na gama das que são utilizadas após o isolamento da quinina, isto é, entre 0,75 e 1,5 gramas de quinina por dia.

O mercado ficou inundado com casca da Cinchonas eficaz, bem como com as ineficazes e até mesmo venenosas, cascas de outras árvores, como o azevinho. Em 1640, a eficácia de diferentes partes da árvore, bem como o papel das condições de crescimento em seu conteúdo do 'princípio ativo' desconhecido, era desconhecido - ou apenas uma suspeita. Cinchona como uma árvore não era conhecido para os europeus, pelo menos até sua descrição por botânicos genuínos por volta de 1730, para que falsificações pudessem facilmente ser vendidas em vez do produto genuíno. Além disso, a busca por alternativas mais baratas para Cinchona contribuiu para a confusão do mercado. Desde o início, os jesuítas e a coroa espanhola tentaram controlar a qualidade do material enviado, e vendido, na Europa. Vale a pena notar que o material 'bom' genuíno inicial (casca vermelha e amarga) e um método reprodutível para extrair seu princípio ativo não foram estabelecidos e divulgados até o final da década de 1730. Isto vai de certa forma explicar grandes disparidades na eficácia relatada de casca de árvore na malária. Conhecimento que foi empiricamente adquirido em grande parte por comerciantes e boticários. As razões científicas para as diferenças entre cascas e diferentes partes da árvore não foram identificados até 1842, depois de uma pesquisa sistemática do seu conteúdo quinina por Bouchardat (1842).

Em meados do século 17 a casca como um tratamento foi se tornando amplamente discutido, especialmente no mundo protestante, que era suspeito de qualquer remédio promovido pelos jesuítas: fanatismo religioso desempenhava um papel importante nos argumentos que se alastraram sobre a eficácia da casca (Rocco 2004). Esta pode ter sido a razão que a 'descoberta' de Robert Talbor de um tratamento eficaz para malária, publicado em 1672 como Pyretologia, ou uma conta racional da causa e cura da malária, não revelou detalhes do tratamento que não tinha quatro ingredientes, dois dos quais eram nativos da Inglaterra (Honigsbaum e Wilcox, 2004). Talbor pode ter sido um dos primeiros profissionais a realizar ensaios clínicos, e uma das razões para o seu sucesso pode ter sido o seu acesso a melhores espécies de casca através de seus contatos de contrabando em Essex (Honigsbaum e Wilcox, 2004).

Reivindicações de Talbor podem ter sido uma das razões que Thomas Sydenham (apelidado de 'Hipócrates Inglês') tenha mudado de idéia sobre a casca. Em seu primeiro livro sobre métodos para curar febres publicado em 1666 Sydenham foi um pouco morno sobre o papel da casca. Dez anos mais tarde, ele endossou-o de coração, enquanto, por implicação, condenando todos os outros 'detalhes' elogiou: 'Eu estou certo disso, que a única específica é a casca peruana', descrevendo-a como sua 'folha âncora' (citado em Cook 2011 ). A mudança de ideia de Sydenham pode ter resultado do uso de uma infusão de casca suplementada com tintura da casca (preparada de acordo com a receita do Talbor) em vez de pó de casca bruto (Boumediene 2013).

Avaliações formais sobre os efeitos da casca da Cinchona durante o século 18.
Até o final do século 17, a noção de que casca da Cinchona era específica para febres tinha ficado progressivamente firmemente estabelecida, e têm sido documentados vários ‘testes’ 'terapêuticos, por exemplo, no tribunal chinês (de Fontaney 1703; Cook 2010) e na corte de Luís XIV da França (Vallot 1711; Ferez 2003).

Em 1712, Franceso Torti, médico do Duque de Modena, parece ter sido o primeiro a realizar estudos sistemáticos dos efeitos da Cinchona em diferentes tipos de febre, e a primeira descrição moderna de febres intermitentes (Torti 1712). Ele introduziu a sensibilidade e resistência das febres à casca da Cinchona na nosografia das febres, antecipando o uso nosológico em resposta a quinina usada após 1820. Para febres resistentes, recomendou dar até um total de 20 dracmas (70,87 gramas) distribuídos por três semanas (Honigsbaum e Wilcox, 2004). Ele resumiu sua representação das febres pelo desenho de um 'árvore da vida' simbólico inspirado na Cinchona: árvore à esquerda, a lista de febres resistentes aos extratos da casca está associado com flores e folhas; à direita, febres intermitentes sensíveis à quinina são listadas e associadas com galhos. Veja: http://www.biusante.parisdescartes.fr/histoire/images/index.php?refphot=01803

Em meados do século 18, parece ter-se tornado amplamente aceito que a casca da Cinchona era útil no tratamento de pelo menos algumas febres. Por exemplo, em um livro sobre febres publicado em 1763 (Lind 1763; Tröhler 2003), James Lind criticou a “falsa forma de raciocínio” que algumas vezes levava um tratamento a ser rejeitado se não tivesse ajudado em um caso particular:

…quando, de algumas excepções, é feita uma tentativa para derrubar as máximas estabelecidas da ciência. Como por exemplo; se a casca deixar de curar uma febre, ou mercúrio de remover uma mancha venérea, estamos dali precipitadamente concluindo que qualquer um desses medicamentos vão provar-se, em todos os outros casos e casos, ineficazes?
(Lind 1763, p 56)

Na edição de 1768 de um ensaio sobre doenças incidentais para europeus em climas quentes, Lind não deixa dúvidas sobre o seu respeito pela casca, informando que:

Todos os cirurgiões navais e outros, cujos navios são ligados às Índias Orientais, devem ter com eles dez vezes a quantidade usual de casca, e sobre esta quantia são dispensados de tomar outros medicamentos não desejadas naquele clima, como casca é obtida lá com grande despesa e dificuldade. (Lind 1768, p 81)

Uma das principais dificuldades na utilização da casca da Cinchona foi a grande variabilidade de efeitos anti-malária da preparação. Essa variação reflete o tipo de árvore Cinchona, o lugar que foi cultivado, e várias outras variáveis que influenciaram o teor do princípio ativo da casca. Mccausland (1783), um cirurgião no exército britânico estacionado no Canadá, relatou ter curado apenas 60 (64%) de 94 pacientes com quinina em comparação com 84 (82%) de 103 tratados com tártaro emético (tartarato de potássio e antimónio). Consciente das deficiências metodológicas de sua análise retrospectiva, ele mencionou que ele pensou que sua comparação não pode ter sido confiável: “Sólidas e invariáveis conclusões”, sugeriu ele, “só podem ser tiradas a partir de um número muito grande de experimentos e observações” (McCausland 1783, pp 281-2; Maehle 2011).

Maehle (2011) comentou sobre a maneira que McCausland e outros médicos do final do século 18 tentaram justificar e aperfeiçoar métodos terapêuticos, fornecendo informações comparativas, quantitativas sobre seus sucessos e fracassos com diferentes formas de tratamento. A análise quantitativa, retrospectiva de suas experiências terapêuticas, por vezes com alguns, às vezes com centenas de casos dispostos em tabelas, ajudaram os profissionais a moldar seus métodos preferidos de tratamento. Por exemplo, Home (1780) comparou dar casca antes de um ajuste antecipado com dar depois de o ajuste ocorrer, tanto em comparações de grupo quanto em ensaios intra-paciente (dando-lhe depois o ajuste pareceu mais eficaz); e Collingwood (1785) comparou diferentes tipos de casca. Poucos anos depois, Robert Robertson (1789) tabulou comparações que mostram que apenas 1 dos 216 (0,5%) marinheiros da Marinha Real com 'febre do navio' morreram depois de receber casca em comparação com 19 entre 296 (6,4%) recebendo antimônio e outros tratamentos (Maehle 2011). Como as febres eram muito mais prováveis de serem devido à tifo do que a malária, a diferença provavelmente tenha refletido mais a toxicidade de antimoniais do que a eficácia da casca.

Parte 2: Síntese e avaliação de quinina durante os séculos 19 e 20

À luz do crescente número de relatórios médicos positivos que acumularam-se até o início do século 19, poucos duvidaram que a casca da Cinchona era um 'bom' remédio para febres intermitentes . Depois de 1800, melhorias nos processos de extração de ácido-base dos princípios ativos de plantas medicinais produziram um número de moléculas purificadas de interesse médico. Os tratamentos de várias doenças, anteriormente com base na utilização de extratos de plantas bruto, poderiam agora ser examinados de forma mais quantitativa. Em consequência, houve uma explosão de experiências clínicas com novas moléculas (Magendie 1829). Depois da quinina e outros alcalóides da Cinchona terem sido purificados em 1820 (Pelletier e Caventou 1821) a molécula foi prontamente testada em pacientes. Numerosas observações médicas e relatos de casos de todo o mundo em breve indicaram que a quinina era específica para febres 'malária' (intermitente). O tratamento de febres com quinina contribuiu, assim, marcadamente para a nosografia da malária por distinguir febres que respondem aos extractos, e aquelas que não.

Magendie (1829) utilizou pela primeira vez cães para verificar se havia qualquer toxicidade significativa associada com a quinina e seus sais. John Elliotson (1823), um médico do Hospital St. Thomas, em Londres, forneceu uma conta em inglês da experiência da Magendie e de outros franceses:

Assim que os dois álcalis de Cinchona foram descobertos, M. Pelletier enviou uma quantidade para Dr. Magendie, que lhes administrou a cães em doses grandes, sem náuseas, vômitos, ou outro resultado aparente. O fisiologista agudo e infatigável então injetou nas veias destes animais de dois a dez grãos do sulfato e do acetato de quinina e Cinchonina em solução, mas sem mais efeitos. Satisfeito da inocência das substâncias, ele ordenou o sulfato de quinina para várias crianças escrofulosas afetadas com úlceras[possivelmente de tuberculose dos gânglios linfáticos],e em quinze dias foi obtido o benefício mais nítido. At every seam where two pieces of drywall meet, and where there will not be any beadboard or other trimwork covering the panels, you will need to fill the seam and create a seamless transition between the panels. The objective to finishing drywall or finishing with plaster is to create the illusion that the wall consists of one flat piece.underground spring.

Depois Magendie havia se convencido de que a quinina não era tóxica em humanos, foi amplamente testado na França em pacientes hospitalizados que sofrem de febres intermitentes (Elliotson 1823). Quinina - usado principalmente como um sulfato, tanato ou sal de etilo - reuniu-se com o mesmo sucesso como extrato de casca. No entanto, foi questionado se era conveniente utilizar um material purificado caro em vez de extrato de casca bruto amplamente utilizados.

Uma resposta bastante definitiva em favor da quinina veio da revisão da experiência de médicos franceses de John Elliotson - particularmente Double (1820) e Chomel e Villermé (revisto em Rouzet 1821) - e sua própria avaliação dos efeitos de base livre ou sal de sulfato de quinina em 16 pacientes adultos na Grã-Bretanha que tinham febres intermitentes (tertian e quartian). Elliotson (1823) forneceu uma história médica e social de cada um deles, incluindo informações sobre tratamentos anteriores mal sucedidos. Ele deu a cada um deles 5 grãos de quinina ou sulfato de quinina a cada 6 horas; observou a queda rápida da intensidade de rigores; e continuou até que não houve rigor por uma quinzena. Nenhuma diferença foi percebida entre os que receberam a quinina e aqueles que tinham recebido o seu sal. Alguns efeitos colaterais foram observados, incluindo vômitos, mas nenhum era tal que o tratamento tinha de ser interrompido.

A conclusão de Elliotson era simples: a quinina ou os seus sais deviam ser usado em vez de extratos da casca para tratar febres intermitentes. Ele afirmou as vantagens da quinina sobre a casca da seguinte forma:

"A quinina é nada mais que a nova forma de um medicamento antigo, mas apresentado de tal maneira que nenhuma febre intermitente pode resistir a ela ... É bem verdade que quinina e Cinchonina não podem estritamente ser chamadas novos medicamentos, porque elas existem, um ou ambos, na Cinchona que todos nós prescrevemos. Estamos na situação de M. Jourdain, de Molière Bourgeois Gentilhomme, que tinha falado em prosa toda a sua vida sem saber... Mas apesar de não ter ganho um novo medicamento, a aquisição de uma forma tão resumida da casca de árvore, se alguém pode assim dizer, é muito importante... o paciente tem apenas de tomar um comprimido, e é poupado o incómodo de engolir qualquer da massa de pó inerte que permanece após a extração da quinina, e que muitas vezes, qualquer que seja a doença, por desgostos ele, ou oprime seu estômago, e perturba o seu sistema como um todo, que a casca não pode ser suportada em quantidade eficiente, ou em tudo: e, o que é particularmente interessante, descobrimos que elas têm sucesso quando a casca falhou - que curam casos de febre intermitente que têm resistido à casca, embora perfeitamente preparada, e os administrados livremente.

Elliotson tendia a preferir a base livre de quinina porque envolvia menos etapas de preparação e por isso era menos caro. Alguns de seus comentários sobre casos curados também implicaram que os pacientes tratados foram protegidos contra novos ataques de febre.

Alguns anos mais tarde, Magendie (1829) resumiu e discutiu um maior número de relatórios de casos, ao lado de estudos farmacológicos similares de outros alcalóides. Ele menciona as dificuldades na definição de febre intermitente como uma entidade nosográfica comum a todos os estudos, mas, com base em muitas publicações de vários países (Grã-Bretanha, Irlanda, Itália e França, por exemplo), ele conclui que a quinina na verdade era altamente eficaz contra febres intermitentes. Algumas dos casos italianos que citou inclui até 64 pacientes com diferentes formas de febres intermitentes graves. O resultado do tratamento foi comparado com a experiência anterior de tratamento com extratos da casca, ou para o que era conhecido que ocorresse na ausência de tratamento. A recuperação foi definida como o desaparecimento dos sinais clínicos e da ausência de recaída no curto prazo. A esse respeito, a lista de casos de febres intermitentes tratadas com quinina, como coletado por Magendie (1829), aparece como uma espécie de história de sucesso: até agora, nenhuma falha tinha sido observada.

A noção de febres intermitentes 'serem curadas por quinina' tem de ser temperada por reivindicações feitas para o uso de quinina em outros distúrbios. Magendie observa que vários autores relataram o uso de quinina para tratar ou aliviar uma variedade de doenças não relacionadas à malária - úlceras, hemorróidas, inflamação gástrica, neuralgia intermitente, e hemoptise, por exemplo. Todas estas doenças são caracterizadas por alguma periodicidade, como se 'intermitência' em si era mais uma causa que uma consequência da doença (Sigaud 1844). Em qualquer caso, o pensamento de Magendie provavelmente reflete a visão ainda predominante de que 'distúrbios intermitentes' em geral foram causados por inflamação de órgãos internos, particularmente do estômago e do intestino, o que em si foi devido a alguma influência miasmática intermitente não especificada.

Nos anos que se seguiram, a quinina foi muito amplamente usada como um tratamento específico para as febres intermitentes, embora, não universalmente. Por exemplo, com base nas suas investigações na Argélia, Boudin (1842) óxido de arsênio era julgado ser um anti-malária melhor que quinina. Numerosas preparações continham quer quinina sozinha ou combinada com alcalóides como a morfina, ou com arsênio ou tártaro emético (tartarato de potássio e antimónio). O Pharmacopée Universal (1840) de Jourdan descreve mais do que uma centena de preparações oficiais baseadas em quinina, extratos de casca em pó ou casca, tudo que se acredita ser dotado com propriedades distintas sobre uma enorme variedade de doenças, por exemplo, o tifo (Thomson 1846), ou utilizado como um tônico (Dorvault 1858, primeira ed. 1843). Como arsênio (Whorton 2010), quinina tornou-se uma espécie de panacéia.

Escolha da dose de quinina para o tratamento da malária
Como foi uma dose apropriada de quinina definida pela primeira vez? A dose de quinina utilizada em 1820 e em estudos posteriores parece ter sido adaptada a partir da quantidade de pó de casca anteriormente usado para febres intermitentes. Dependendo da origem da casca, o conteúdo como quinina encontra-se na gama de 1-4% de material seco (Magendie 1829; Delondre e Bouchardat 1854; Dorvault 1858). Por exemplo, na corte de Louis XIV (de Blegny 1680; Vallot et al 1711;. Ferez 2003), os médicos 'pré-quinina' tinha rotineiramente usado de quarenta a cinquenta e sete gramas de casca a cada dia durante um período mínimo de 6 dias , como pó, extrato, ou pílulas. Este é na gama de 1-2 gramas de quinina por dia. Um cálculo aproximado com base nas prescrições mais precisas para a preparação de poções de pó de casca para febres (Jourdan 1840) sugere doses diárias equivalentes a cerca de 1 grama de quinina, distribuída em várias doses. Um tal cálculo está obviamente sujeito a incerteza substancial, especialmente em relação à concentração de quinina no material original. Ele sugere, no entanto, que as doses diárias utilizadas após 1820 eram apenas adaptações de um século e meio de utilização de pó de casca.

Não só o isolamento da quinina oferece ao paciente uma maneira mais conveniente de ser tratado, mas também ofereceu aos médicos a possibilidade de tratar a malária usando um protocolo quantificado para a administração da droga. A dose de comprimidos de quinina a ser administrada foi estabelecida após a primeira onda de ensaios em humanos entre 1820 e 1822. A maior parte dos autores mencionados por Magendie (1829) utilizou em um período inicial de 3-5 grãos de pó de quinina em comprimidos. A administração foi repetida, geralmente não mais frequentemente do que duas vezes por dia, até ao desaparecimento completo de rigores. Elliotson manteve a 5 grãos a cada 6 horas. Médicos italianos relataram o uso diário de até 25 grãos para tratar febres intermitentes graves e reincidentes. Apesar das variações e incertezas nos relatórios, Magendie (1829) recolheu provas de que se parece com um estudo de dose-resposta bruto: menos de 2 grãos por dia foi ineficaz, e mais de 15 grãos de um dia era realmente tóxico (causando zumbido e vômitos, por exemplo) ou simplesmente mal tolerado pelos pacientes. Partindo do princípio de que as preparações de quinina pura foram preparadas de forma idêntica e - o que estava longe de ser determinado - um consenso sobre o tratamento de febres intermitentes repousava sobre a administração de 5 a 15 grãos de quinina por dia, geralmente em várias doses, embora com variações locais visíveis.

A gama de doses prescritas durou. Oitenta anos depois, os livros de texto médicos, incluindo o Medicina Tropical (1898) de Manson, as doses são recomendadas em toda uma gama similar. Dependendo dos autores e as formas de malária, 1 g de sulfato de quinina, cloridrato ou tanato era administrada antes da fase aguda, seguida de doses diárias menores, entre 0,25 e 0,4 g por dia, a mais longo prazo. Mais tarde, houve alguma variação em protocolos de tratamento, dependendo da espécie de Plasmodium alvo, e a discussão sobre dosagem continuou (Marchoux 1933); mas havia realmente pouca mudança nos protocolos ao longo do tempo. Os efeitos de diferentes doses de quinina em pacientes neuro-sífilis infectados com malária foram estudados ao lado de concentração média de plasma de quinina. A “classe do efeito terapêutico” - uma medida de eficácia em termos de presença do parasita e concentração no sangue - estimativas de dosagem fornecidas, a concentração média de quinina e efeito terapêutico em uma série de casos de pacientes (Earle 1948). Em contraste com a dosagem, a duração do tratamento continuou a variar muito, variando de alguns dias a meses.

Os efeitos colaterais da casca, particularmente náuseas e vômitos, foram reconhecidos no século 17. Cinchonismo - uma combinação de zumbido, perda auditiva de alto tom e náuseas - foi claramente definido por Magendie (1822), depois de ter administrado a quinina pura para cães e mais tarde para os pacientes. Os estudos de caso publicado após 1.830 relatórios sobre a perda de audição, dores de cabeça, vertigens, perturbações da visão, bradicardia e problemas digestivos. Diferentes alcalóides foram comparados para identificar qual teve menor número desses problemas, mantendo a eficácia anti-malária (Honigsbaum e Wilcox, 2004). Doses muito altas de casca e depois quinina foram usadas em febres que não respondiam a doses mais baixas. Um dicionário médico considerava (não especificadas) grandes doses de quinina como tão venenosas como morfina (Adelon 1842) e o dicionário de Dechambre (1877) contém uma longa discussão sobre os efeitos colaterais de doses elevadas (até 4 gramas) de quinina. Honigsbaum e Wilcox (2004) concluem que uma combinação de alcalóides com a mesma dose total (mas uma menor dose de cada componente individual) reduz a frequência de, pelo menos, alguns dos efeitos adversos.

Os ensaios clínicos controlados para comparar drogas anti-malária no início do século 20
Em 1866, o Governo Madras nomeou uma comissão para examinar a respectiva eficácia de diferentes alcalóides no tratamento da malária. Em um artigo publicado algum tempo depois, Dymock, Warden e Hooper (1891) escreveram:

A partir do Relatório parece que o número de casos de febre de malária paroxística tratados foi 2.472, - ou seja, 846 com quinina, 66 com quinidina, 559 com cinchonina e 403 com cinchonidina. Destes 2472 casos, 2.445 foram curados e 27 falharam. A diferença no valor de correcção dos quatro alcalóides como deduzidas a partir destas experiências pode ser assim definido:

proporção de falha da Quinidina por 1000 …… 6
Quinine                  “             “            “            …… 7
Cinchonidine       “             “            “            ..… 10
Cinchonine           “            “            “            ..… 23

Dymock e seus colegas não informam se 'experiências' da Comissão foram 'naturais' ou 'planejadas'.

Alcalóides de quinina não eram os únicos fármacos testados como anti-maláricos, no entanto. Após Paul Ehrlich ter descoberto que alguns microrganismos corados, tornaram-se azul de metileno utilizado como um anti-malárico (Guttman e Ehrlich, 1891). Um breve relato contemporâneo de uma comparação controlada de azul de metileno com quinina concluiu que o ex foi superior (Maitland 1900), e o interesse em azul de metileno continua hoje (Meissner et al., 2006). A introdução de azul de metileno conduziu a substituições químicas do núcleo aromático original e identificação de um número de outras moléculas activas contra a malária (a maioria dos quais não foram testadas até 1930 - ver abaixo). Além disso, como derivados de arsênio e arsênio tinham sido utilizados como anti-maláricos, derivados orgânicos de arsênio (atoxyl e salvarsan) desenvolvidos para o tratamento de sífilis (Williams 2009) foram também testados em pacientes com malária (Marchoux 1933). No entanto, os estudos foram mal controlados e de pequena escala, e nenhuma das moléculas provou ser suficientemente ativa para desbancar a quinina e os seus alcalóides da sua posição dominante no tratamento da malária. Interior basement waterproofing requires filling gaps with cement and sealing trouble spots with waterproof masonry paint contractors. This will help to ensure basement waterproofing and prevent future problems.

Planeado, atribuição alternativa para grupos de comparação de tratamentos começaram a ser utilizadas na Índia no final do século 19 em avaliações controladas de intervenções para prevenir e tratar a cólera e peste (Choksy 1900; Haffkine 1900; Chalmers et al. 2011; Ramanna 2014). Ao longo das duas primeiras décadas do século 20, critérios para teste de tratamento em outras doenças, incluindo a malária, começara, a ser desenvolvidos. Em 1920, Acton relatou sua pesquisa sobre o tratamento da malária na Índia, utilizando diferentes alcalóides de quinina. Ele menciona que ele havia consultado o estatístico Karl Pearson e o fisiologista Henry Dale e fez as seguintes recomendações:

1. A população sob investigação deve ser suficientemente grande e homogênea. Pelo menos 100 homens devem ser tratados, e os parasitas devem ser da mesma espécie e microscopicamente encontrados em todos os casos.
2. Reinfecções devem ser excluídas durante o tratamento e observação.
3. Oito semanas deve ser o período mínimo de observação necessário após o tratamento.
4. O experimento deve ser repetido se necessário para eliminar os erros devido à distribuição acaso.

Uma importante omissão da lista de condições de Acton foi a necessidade de gerar grupos de pacientes que eram de outro modo comparável, utilizando alternativa (ou aleatória) atribuição aos tratamentos a serem comparados. A incerteza sobre a validade das conclusões de Acton parece ter sido uma das razões que o British Medical Research Council decidiu que era importante verificar a conclusão de Acton que a quinidina e cinchonidina foram excepcionalmente eficazes para alcançar uma cura permanente da malária terçã benigna (Acton 1920). Um Comitê de Derivados da Cinchona e Malária foi formado e um dos seus oito requisitos para comparações era que:

Pacientes alternativos serão tratados com quinina e quinidina, respectivamente, até 50 casos forem tratados com cada (Medical Research Council 1925).

O Comité fez arranjos para 'ensaios confirmatórios' em Cartum, El-Obeid, Lagos, Porto de Espanha, Georgetown, Dar-es-Salaam, Nairobi, Entebbe e Kuala Lumpur, utilizando o desaparecimento dos parasitas a partir do sangue periférico como o principal medida de efeito.

Os dados esperados não foram próximos da maioria dos centros. De longe a mais completa informação (de 72 pacientes alternadamente alocados a quinina ou quinidina) foi fornecida por William Fletcher, do Instituto de Pesquisa Médica em Kuala Lumpur, nos Estados malaios (Fletcher 1925). Dezessete anos antes, Fletcher tinha usado alocação alternativa para criar grupos comparáveis de detentos de asilo em uma comparação dos efeitos de arroz integral e polido sobre a incidência de beribéri (Fletcher 1907; Vandenbroucke 2003). Em seu relatório de uma comparação controlada de quinina e quinidina para o British Medical Research Council Fletcher descreveu seu uso de uma abordagem semelhante (Fletcher 1925):

Os pacientes não foram selecionados de qualquer forma; todos os que entraram no hospital com malária foram tratados com drogas purificadas até que o suprimento foi esgotado. Setenta e dois pacientes foram numerados consecutivamente em sua admissão no hospital. O primeiro paciente e todos aqueles com os números ímpares foram tratados com quinina; aqueles com números pares (ou seja, o segundo e pacientes alternados) receberam quinidina.

Fletcher concluiu que o efeito imediato de bissulfato quinidina “é tão bom quanto, ou ligeiramente melhor que bissulfato quinina”. No entanto, como ilustrado por uma comparação controlada dos dois medicamentos relatados em 1932 (Sanders e Dawson 1932), as incertezas sobre os méritos relativos persistiu; e até hoje, continua a ser um fármaco de quinidina parentérica usado para a malária grave nos EUA, onde a quinina frequentemente não está disponível (White et al. 1981).

Embora Fletcher tenha usado alternância duas vezes nas avaliações de tratamento no início da história de ensaios clínicos, ele não parece ter adotado este como um recurso de design de rotina em suas pesquisas sobre tratamentos para a malária no Instituto de Pesquisa Médica (Fletcher 1928). No entanto, outros no Instituto utilizaram atribuição alternativa para comparar quinina com diferentes alcalóides de quinina e misturas de alcalóides (Institute for Medical Research 1933; 1934) e com os novos fármacos anti-maláricos sintéticos, tais como atebrin (Field 1934; Field et al. 1937).

Em 1926, o Jornal Indiano de Pesquisa Médica publicou o primeiro de uma série de onze relatórios de pesquisa sobre o tratamento da malária pelo Major John Alexander Sinton. No primeiro artigo (Sinton 1926a), Sinton relaciona os passos necessários para testar a eficácia de qualquer tratamento:

É muito necessária na realização de investigações experimentais sobre os efeitos de qualquer fármaco para o tratamento de febres maláricos que precauções estritas devem ser tomadas para garantir:

1. que a doença a ser tratada é a malária, o diagnóstico não apenas por sinais e sintomas clínicos, mas pela constatação dos parasitas imediatamente antes do início do tratamento;
2. que o paciente não tem nenhuma outra doença, os sinais e sintomas dos quais podem obscurecer os efeitos da droga a ser testada;
3. que a droga a ser testada está efetivamente a ser feita e mantida nas quantidades prescritas;
4. que nenhuma outra droga está sendo tomada ao mesmo tempo, que pode corromper os resultados das experiências;
5. que, em comparação a diferentes tratamentos, infecções devido às diferentes espécies de parasita da malária são consideradas separadamente;
6. que em comparar os efeitos de um tratamento com um outr, as populações tratadas por diferentes métodos devem ser, tanto quanto possível homogênea;
7. que um número suficiente de pacientes sejam tratados, a fim de que os resultados não podem ser corrompidos por erros de distribuição casual;
8. que os controles são utilizados para eliminar, tanto quanto possível, quaisquer possíveis variações nos resultados, devido a estação, a virulência dos parasitas, a imunidade, etc.;
9. que uma norma estrita quanto ao que deve ser considerado como uma 'cura' da infecção está prevista; e
10. que, se esse padrão depende de um período de observação, as chances de re-infecção são excluídas durante este tempo.

Em relatórios posteriores, Sinton relata que “O método de controle de caso alternativo foi utilizado, e os casos como diagnosticado foram colocados alternadamente em um controle e um grupo experimental de modo que não deveria haver nenhum enviesamento na escolha dos pacientes por causa de qualquer gravidade aparente ou de outro modo na infecção (Sinton 1926b); pacientes foram distribuídos em diferentes séries em rotação rigorosa para evitar qualquer tendência pessoal na selecção dos casos” (Sinton 1927). No último relatório da série (Sinton and Bird 1929) Sinton reitera uma característica essencial dos seus estudos:

Em todos os testes, pelo menos, dois tratamentos, dos quais um era um tratamento quinina, foram realizados ao mesmo tempo, para que o resultado de um tratamento possa atuar como um controle, para outro. Em vários casos, três ou mesmo quatro formas de tratamento foram conduzidas durante o mesmo período, o método caso alternativo sendo utilizado..

Como em outras esferas no momento (Chalmers et al. 2011), alternância foi cada vez mais adotada durante a década de 1930, como uma característica de comparações controladas de tratamentos anti-maláricos alternativos. A grande comparação multicêntrica de quinina e Totaquina (uma mistura de alcalóides da casca da cinchona) foi realizada sob os auspícios da Liga das Nações envolvendo participantes na Argélia, Bulgária, China, França, Itália, a Federated Malay States, Marrocos, Romênia e Espanha (Pampana 1933). Embora o relatório refira-se à necessidade de “padronizar tanto quanto possível, a técnica dos experimentos e evitar qualquer seleção dos casos susceptíveis de dar resultados enganados”, não há nenhuma menção ao método utilizado para alocar os pacientes para os grupos de comparação, e nenhuma sugestão das tabelas que alternância foi utilizada. Em contraste, Hicks e Diwan Chand (1935) relataram que, em seu estudo “sulfato de quinina e Totaquina, tipos I e II, foram dados aos casos alternativos de tertian benigna, e de forma semelhante aos casos alternativos de tertian maligna”.

Resumindo a avaliação desses e estudos semelhantes realizados durante os anos 1920 e início dos anos 1930, Honigsbaum e Wilcox (2004) concluíram que os extratos brutos de casca de cinchona foram tão eficazes como a quinina no tratamento de ambos vivax e P. falciparum, e podem ser ainda mais eficazes ao lidar com o Plasmodium falciparum resistente à quinina. Uma limitação e depois controle destes estudos foi a de que o benefício do tratamento foi avaliado apenas por eliminação do parasita no curto prazo.

Alternância também foi usada em algumas das comparações de quinina com novos medicamentos antimaláricos sintéticos em estudos organizados sob a égide da Comissão Malária da Liga das Nações (1937). Como observado anteriormente, as comparações controladas de quinina com atebrina foram realizadas nos Estados malaios (Field 1934; Field et al. 1937). Em Bolshevo na União Soviética, todos os pacientes que sofriam de ataques agudos receberam ou quinina, acriquina, quinina mais plasmocide ou acriquina mais plasmocide “na ordem da sua chegada ao dispensário” (p 1,066). Alternância também foi usada em comparações de atebrina sozinha com atebrina e plasmoquina / cloroquina (Bastianelli et al. 1937) e alternância pode ter sido usada por Mezincesco e Cornelson em Roum (p 979). Os estudos de Swellengrebel e Buck em 1930 avaliaram a eficácia profilática de plasmoquine em voluntários previamente saudáveis nos Países Baixos (Swellengrebel e de Buck 1931; 1932), e as avaliações semelhantes de Soesilo e Gilbert (1934) de atebrina dada profilaticamente entre voluntários nas Índias Orientais Holandesas, foram de pequena escala e pouco contribuiram para uma compreensão da potencial utilização desses agentes em condições de campo. Ensaios de alocação alternativas envolvendo quinina continuaram a ser relatados vários anos após o fim da 2ª Guerra Mundial (ver, por exemplo, Johnstone 1947) até distribuição aleatória oculta se tornou amplamente adotada como a forma mais segura de evitar viés de alocação (Chalmers et al. 2011).

Parte 3: Usando casca e quinina para prevenir a malária em indivíduos

Considerando que a eficácia da casca da Cinchona e quinina para tratar febres intermitentes havia se tornado amplamente aceita pela virada do séculos 18 e 19, o seu papel na prevenção da febre não tinha sido convincentemente estabelecido. No entanto, já em 1711, Vallot havia relatado no Jornal de la santé du roi Louis XIV que tinha aprendido por experiência que a administração prolongada da casca da Cinchona impedia a recaída da febre (Vallot 1711). Muito tempo depois de o rei tinha sido declarado curado após o tratamento para febres intermitentes, lhe foi prescrito casca para evitar novos ataques. Naquela época, as pessoas em toda a Europa viviam com malária leve, e viajantes, marinheiros e soldados experienciaram febres graves na África, América Central e Índia, onde febres muitas vezes foram nomeadas após o lugar onde tinham sido observadas (Coromandel, Guzzarat, Bengali, por exemplo).

O papel das forças armadas no desenvolvimento do uso profilático de casca da Cinchona era importante. O Conde de Bonneval afirmou (embora sem qualquer evidência quantitativa) que a casca tinha sido usada com sucesso em 1717 durante o cerco de Belgrado (citado em Rey 1871). No entanto, a maioria das fontes históricas sugerem que não foi até o final do século 18 que as forças armadas europeias tornaram-se conscientes da importância da malária aguda para as operações navais e terrestres (Osborne, 2000). Ambos os cirurgiões navais britânicos que compartilham o nome 'James Lind', escreveram sobre a casca para a profilaxia, bem como para o tratamento de febres intermitentes (malária) (Lind 1771; Lind 1776).

Alan Magill afirma em um artigo no site do Centers for Disease Control que, em 1768, Lind recomendou que “cada um recebesse uma ração diária de pó de cinchona”. Temos sido incapazes de localizar essas palavras na edição de 1768 de 'escorbuto' Lind de 'Um ensaio sobre doenças incidentais para os europeus em climas quentes' (Lind 1768). Lind nota no livro que:

…Sobre um eclipse da lua, os comerciantes ingleses e outros que haviam parado de tomar a casca, sofreram uma recaída ... e recomenda que a casca deve ser tomada na lua cheia e na mudança, como sendo as estações mais perigosa para um ataque ou recaída dessas febres intermitentes (Lind 1768, pp 81-82).

Em apêndice na edição de 1771 do mesmo livro (Lind 1771), as visões de Lind da casca para a prevenção são mais claras:

Estranhos em lugares febris, e as pessoas sujeitas a malária devem tomar, todas as noites, duas ou três colheres de chá de tintura sacra, ou alguns grãos de pílula Rufi, de modo a provar suavemente purgante. Para a prevenção mais duradoura, eles podem tomar todas as manhãs antes do café, um copo de vinho de uma infusão de casca e casca de laranja em água; ou, o que irá revelar-se mais eficaz, uma colher de sopa de uma forte tintura da casca em espíritos, diluída ocasionalmente com água.

Honigsbaum (2001) relatou que, em 1771, Lind persuadiu o Almirantado a introduzir casca da Cinchona em vinho para tripulações dos 'navios de guerra na estação de Guiné', mas o autor não dá nenhuma referência a isso e temos sido incapazes de encontrar a passagem citada. Honigsbaum também relata que, em dezembro de 1803, o Almirante Nelson disse que 'uma dose de casca da Cinchona, numa preparação de um bom vinho ou bebidas espirituosas' devia ser dada aos marinheiros na parte da manhã antes de ir em terra em áreas pantanosas, 'e o mesmo de noite em seu retorno a bordo' (novamente, nenhuma referência é feita).

Casca da Cinchona, e quinina, logo depois, foram gradualmente definidas como profiláticos pela Marinha Real para tratar problemas médicos que surgiram dentro de um contexto político e militar muito particular. A Lei de Tráfico de Escravos (1807) tinha proibido a importação de escravos africanos para as colônias britânicas. Uma lei semelhante foi promulgada pelos EUA em 1808, seguida por outra na França em 1815. Como resultado, os britânicos e, em seguida, os norte-americanos (em 1840) estabeleceram esquadrões anti-escravidão permanentes para patrulhar a costa Africana. Eles usaram rios para entrar profundamente no interior, operando assim em áreas altamente contaminadas pela malária. Um historiador estimou que metade de todos os europeus que chegaram na África Ocidental foram mortos dentro de um ano (Curtain 1998, citado em Mitcham 2010).

Casca da Cinchona tinha sido incluída na caixa de remédios da Marinha em 1814; o Almirantado começou a emitir regulamentos sobre febres em 1816; quinina substituiu a casca na caixa de remédios em 1830; e um departamento da Marinha Real de estatísticas foi criado em 1831 para reunir observações contidas nos registros dos navios (Mitcham 2010). Havia um número crescente de relatos de casos de uso profilático aparentemente bem-sucedido de quinina. Por exemplo, Thomas Thomson (1846) registrou uma experiência pessoal na Costa Oeste da África em 1842:

Eu determinei para iniciar o experimento em minha própria pessoa, tomar diariamente uma ou duas doses completas de quinina; e embora eu possa com certeza dizer que eu estava mais exposto do que qualquer outra pessoa para as causas excitantes e predisponentes de febre remitente ... Eu escapei ambas as formas de febre. Ao ser enviado a Inglaterra ... Eu considerei necessário reduzir gradualmente a quantia de quinina; e pouco antes de chegar em casa, deixei-a inteiramente: quando, por estranho que pareça, eu fui pela primeira vez atacado com febre terçã, na Inglaterra, em que eu sofri por algum tempo; e voltou na mesma época, em setembro, do ano seguinte.

Não há ensaios clínicos comparativos com e sem profilaxia quinina aparentemente relatados até o ano de 1847 (Carter 1914), que viu a publicação do primeiro de dois relatórios importantes por Alexander Bryson, um cirurgião naval britânico (Bryson 1847; 1854). A primeira delas contém as seguintes passagens:

A casca de cinchona e o sulfato de quinina são ambos agentes extremamente úteis para a prevenção da febre; e embora ao que parece os seus poderes foram consideravelmente subestimados ... ainda os inúmeros casos registrados em que foram empregados com sucesso não deixam margem para duvidar de que é urgentemente necessário seu uso mais geral sobre a estação. No Estrela do Norte, por exemplo, vinte homens e um oficial foram empregados em tarefas de barco na Serra Leoa; todos eles consumiram vinho e casca com exceção do oficial; ele era a única pessoa que sofreu um ataque de febre.

Dois barcos foram destacadas do Hydra no ano de 1844 para examinar o rio Sherbro; o conjunto de homens foi suprido com casca e vinho, e nenhum deles ficou doente, enquanto que toda a tripulação, com exceção do capitão, que foram igualmente expostos por apenas dois dias, sem serem fornecidos com qualquer remédio, contraiu febre de um caráter perigoso. Fatos como estes não devem ser confundidos; as páginas anteriores deste relatório contêm muitos outros de quase igual valor. (Bryson 1847, p 218)

Bryson concluiu que a quinina deve ser empregada como um profilático na Marinha em vez da casca,

',e que seu uso deve ser continuado, não apenas enquanto os homens forem expostos em locais insalubres, mas, pelo menos, catorze dias depois deles voltaram a bordo, a fim de que a influência antagônica do medicamento possa ser mantida até o período de incubação da doença tenha expirado. A sugestão foi adotada, e os resultados, sobre o todo, são mais satisfatório' (Bryson 1847).

O artigo 9º das instruções da Marinha Real aos médicos especifica quinina como o medicamento a ser usado para prevenir a malária (Bryson 1847).

[Como um aparte, Bryson passa a observação de que, dadas as alegações de que o tabaco possuía propriedades profiláticas, houve “não há quaisquer motivos para acreditar que seja do menor valor a esse respeito” (Bryson 1847, p 219).]

As observações de Bryson também o levaram a imaginar como a quinina pode estar trabalhando.

Embora nem casca nem quinina têm o poder de impedir os germes de febre de hospedarem-se no sistema, podem permanecer latentes por um período de quatorze a vinte dias ou até mais, no entanto, a partir de suas propriedades antagonistas peculiares, elas decididamente têm o poder em muitos casos de prevenir o seu desenvolvimento em ação febril. Daí a frequente suposta falha do medicamento é, sem dúvida, atribuída à sua utilização não ter sido persistente por certo tempo após a exposição às causas excitantes; ou seja, durante todo o período de incubação provável.

Sugere-se que seria aconselhável não só administrar, diariamente, um desses febrífugas para homens enquanto eles estão expostos à influência da terra, e as vicissitudes do tempo em barcos abertos, mas para continuar o seu uso por pelo menos quatorze dias após seu retorno a bordo. À medida que o sulfato de quinina é mais determinado na sua ação, causa infinitamente menos náuseas que a casca, e, portanto, é menos desagradável para as pessoas exigentes, que deve ser sempre preferido para a exposição: quer seja dada em vinho, água, ou rum não é de grande consequência : este último irá ser geralmente a mais aceitável para marinheiros, embora eles raramente vão opor-se-o em vinho. (Bryson 1847, p 219).

Com base em notas tomadas fora do diário de bordo, conclusões semelhantes foram alcançadas alguns anos mais tarde pela Comissão Sanitária (1861) com base em relatórios como o seguinte:

"Durante a nossa estadia no rio Lagos, vinho de quinina era regularmente oferecido aos a homens, de manhã e à noite - todos tomaram, eu acredito que, com exceção de dois marujos e dois marinheiros pertencentes à cozinha. Estas quatro pessoas, posteriormente, sofreram um ataque grave de febre. Enquanto em toda a força, que consiste em mais de 220 homens, ocorreram apenas alguns outros casos de menos importância. (Relatório do Sr. Heath, Cirurgião do Teazer)

“Trinta e seis homens pertencentes à Water-Witch foram empregados no ataque Lagos; eles estavam no rio quatro ou cinco dias, e, com exceção de três, todos tomaram vinho de quinina, enquanto lá, e por quatorze dias depois de terem deixado. Do número total, apenas cinco foram atacados com febre, ou seja, os três homens que não tomaram o vinho, e outros dois, que mais imprudentemente expuseram-se ao sol, e banharam-se embora muito aquecidos pelo exercício violento. (J. Henderson, Esq, MD)

“Na manhã do dia 25 de novembro, setenta e sete homens do navio subiram o rio Lagos para atacar a cidade. Antes de começar, todos os oficiais e homens foram convocados a tomar um copo de vinho de quinina e uma quantidade suficiente foi colocada em barcos para repetir o mesmo à noite. Todos, pelo que sei, tomaram, com a exceção do Sr. D., assistente do mestre, que, preferiu enganar-se sobre ter escapado de tomar uma dose de física. Este jovem cavalheiro, no dia 10 de dezembro, apenas duas semanas depois, foi tomado por um ataque violento da febre remitente; e, de todo o número de pessoas que entraram no rio, ele é o único que, até a presente data (7 de janeiro), foi atacado.”- (F. Stupart, Esq, Cirurgião..)

Agrupamento desses relatórios de dramática protecção bem sucedida pode ter sido um mero resumo de casos positivos e negativos, mas este foi bastante típico da abordagem utilizada rotineiramente durante todo o século 19 (Jorland 2005). Os resultados das observações constantes nas folhas de dados reunidas no Royal Navy Bureau of Statistics sugeriu fortemente que o uso profilático de quinina foi benéfico, desde que tomado antes, durante e depois de sair de uma área de malária (Bryson 1847; McShane 1856).

As observações feitas não eram comparações formais de marinheiros que receberam ou não receberam quinina profilática. Outras práticas tinham sido adotadas que proporcionaram proteção contra a malária, embora o papel dos mosquitos em causar a doença era desconhecido. Várias fontes militares e civis já haviam mostrado que o risco de desenvolver a malária podia ser reduzido ou evitado por observar algumas regras simples (Montfalcon 1826). Pelo menos na medida em que as forças armadas estavam em causa, estes incluíram não ficar em terra durante a noite, permanecendo em ambientes fechados depois do sol se pôr, ancorar navios a uma distância da costa (geralmente uma milha náutica), e não nadar em rios.

Além disso, a condição física dos marinheiros e fuzileiros navais também pode ter melhorado como resultado de melhores condições sanitárias a bordo, particularmente a qualidade da água potável, uma melhoria refletindo em grande parte a opinião de que a malária foi causado por um ataque aquático ou aéreo de 'veneno' (Watt 2002). Enfim, depois de 1850, quinina associada com uma combinação de outros procedimentos anti-malária foi adotada como procedimento padrão nas marinhas britânicas e americanas. A mortalidade em estações e esquadrões afro-americanas e britânicas, apesar da falta de precisão nos registros, diminuiu abruptamente após 1845 (Mitcham 2010).

Depois do progresso ter sido feito para proteger a saúde do pessoal da Marinha Real, Bryson expressou frustração óbvia que uma medida comprovada ainda não estava sendo usado para preservar as tripulações de alguns navios mercantes na costa da África. Ele ressaltou que “como esses navios geralmente transportam (para a prevenção da doença escorbútica) um suprimento de suco de limão, que, em consequência da grande abundância de inhame e frutas, é quase, se não totalmente inútil, que deve levar em vez de o suco de limão uma suficiência de vinho de quinina para a tripulação, que deve ser administrado da mesma maneira que nos homens de guerra na estação”(Bryson 1854).

As tripulações de alguns navios não militares foram protegidas com quinina profilática. Por exemplo, em seu relato de sua exploração dos rios Níger e Tsadda em 1854, William Balfour Baikie relatou:

Estando agora longe no rio, começamos dando, de manhã e à noite, para todos os europeus a bordo, dois terços de um copo de vinho de quinina, que contém cerca de cinco grãos de quinina, acreditando que isso irá agir como um profilático ou preventivo, enquanto expostos - como todos devem estar enquanto no Delta - à influência da malária (Baikie 1856, p 34; McConnaha 2007).

Em 1861, o relatório 31 da Comissão Sanitária os EUA (1861) continha material derivado de entrevistas com médicos civis e militares sobre a sua prática em áreas de malária. O acúmulo de experiências pessoais, seja na América, África ou na Ásia, levou à conclusão de que o sulfato de quinina - como pílulas ou como vinho de quinina, em doses de entre 3 e 5 grãos por dia - foi eficaz na prevenção da malária. Alguns dos relatórios lidam com o pessoal que trabalha nas plantações nos EUA e na Ásia, confirmando assim a extensão do uso de quinina para locais agrícolas infectados com malária. Van Buren, em nome da Comissão Sanitária, escreveu:

Em conclusão, pode-se razoavelmente assumir, mesmo a partir da evidência, assim, de forma imperfeita e apressadamente agrupada, que o poder da quinina como um preventivo da doença miasmática, está totalmente estabelecido como um fato médico; e que pode ser empregado, não só com toda a segurança, mas com a maior vantagem, mesmo para a conservação da saúde, por pessoas saudáveis expostas a influências da malária. Visto à luz da humanidade, bem como da economia - tanto de homens e dinheiro - a prevenção da doença é muito mais importante do que a sua cura, e seu Comitê se compromete a expressar a opinião de que ações inteligentes e judiciosas sobre este importante assunto nas mãos das autoridades competentes salvariam muitas doenças e muitas vidas valiosas durante a presente campanha (US Sanitary Commission 1861)

França e as forças armadas francesas eram surpreendentemente ausente do debate sobre a quinina como um agente profilático. O provável motivo foi sugerido por Laveran (1896) em uma revisão crítica das tentativas francesas de usar quinina desta forma escrita após a desastrosa expedição Tonkin, na qual a malária afetou 50% das tropas francesas. Por razões desconhecidas, os dados relatados na revisão de Laveran sugerem que a quinina usado por médicos franceses aparentou-se significativamente menos eficaz do que a utilizada na Marinha Real. Laveran (1896) aponta para doses e regimes inadequados e à indisciplina. Ao concluir seu papel, ele propõe o seguinte estudo controlado:

Il y a lieu d’instituer des expériences dans les conditions suivantes. Soit un corps de troupe qui occupe une position insalubre, on le divisera en trois groupes aussi homogènes que possible dont on excluera les hommes ayant déjà eu une fièvre palustre : au premier groupe on donnera une dose quotidienne de quinine (0gr, 20 à 0gr, 30), au deuxième on prescrira la quinine tous les deux jours (0gr, 40 à 0gr, 60), le troisième groupe ne prendra pas de quinine et ne prendra rien.

Parece sensato instituir experimentos sob as seguintes condições. Tropas em circunstâncias insalubres serão divididas em três grupos o mais homogêneo possível após a exclusão de homens que já sofreram febre palustral (do pântano): no primeiro grupo, será dado uma dose diária de quinina (0,2 a 0,3 g), no segundo grupo será dada quinina (0,4 a 0,6 g) a cada dois dias, o terceiro grupo não irá receber quinina e não irá levar qualquer coisa.

O estudo controlado proposto por Laveran não parece ter sido realizado ou por ele ou por quaisquer outros médicos franceses, apesar de ter sido feito na Itália, alguns anos depois (ver abaixo).

Na segunda metade do século 19 a quinina tornou-se um acompanhamento obrigatório para a maioria dos europeus que viajavam ou trabalhavam em áreas de malária. O reconhecimento de que era necessária uma combinação de procedimentos para alcançar algum controle da malária em certos ambientes antecedeu o complexo conjunto de estratégias desenvolvidas após a origem e transmissão da doença foi compreendida. Também ficou claro que, a não ser em 'ambientes locais controlados', estas medidas não eram susceptíveis de alcançar a erradicação da malária. Mas, mesmo no contexto de uma prisão, os efeitos de uso profilático de quinina podem ser decepcionantes: em um estudo utilizando atribuição alternativa de 120 presos a 20 grãos de quinina em dois dias sucessivos, ou nada, não houve diferenças entre os dois grupos em hospitalizações subsequentes com a malária ou a duração da estadia (Waters 1903).

Parte 4: Os esforços para controlar a malária em populações utilizando medicação em massa com quinina no século 20

O fim do século 19 foi um ponto de mudança em parasitologia, em geral, e em particular malariologia. Os médicos haviam aceitado que um parasita causava a malária e que o parasita poderia ser morto ou enfraquecido por quinina. Estas descobertas serviram de justificação para melhorar o uso de quinina para a profilaxia. Além disso, novas medidas médicas tinham sido introduzidas para quantificar e controlar a malária por identificar os vetores e procurar por parasitas nos mesmos, e por rastreio de populações humanas quanto à evidência de infecção, incluindo parasitas no sangue, e aumento do baço.

Segmentação do parasita: o uso de microscopia e quinina de Robert Koch para controlar a malária
Na década de 1890, depois de ter descoberto e isolado os agentes causadores da cólera, tuberculose e antrax, Robert Koch era prestigiado e influente. Desde 1891, ele havia dirigido o enorme Institut für Infektionskrankheiten criado por ele em Berlim. Em 1890 Koch tinha desenvolvido e aplicado com sucesso uma estratégia contra a cólera com foco no isolamento e eliminação do agente causador, o vibrio cholerae. Em meados da década de 1890 Koch assumiu que as duas condições prévias para utilizar esta abordagem na malária - detecção e destruição do parasita(Plasmodium)- podia igualmente ser facilmente conseguida através de exames microscópicos do sangue e a administração de quinina. Por analogia, Koch decidiu que “o experimento (Versuch) para combater a malária de acordo com os mesmos princípios [...] absolutamente tinha que ser feito” (GW 2; 1, p 456).

Experimentação clínica, com um protocolo e declarações numéricas precisas, não eram o forte de Koch, e foram uma espécie de luta para juntar, usando a edição online do Obras de Koch Reunidas (Gesammelte Werke, GW), informações relevantes de mais de cem páginas de suas cartas, relatórios e outros documentos sobre a malária escritos entre 1898 e 1908:Koch R. Gesammelte Werke, Berlim 1912. os números das páginas que se seguem nesta seção referem-se a volumes 2.1 ou 2.2, respectivamente desta edição, consulte http://edoc.rki.de/browsing/rki_rk (última visita 18 de janeiro, 2017).

O envolvimento intensivo de Koch, na tentativa de controlar a malária parece ter começado em 1898, quando ele pediu a seu administrativo superior, o ministro prussiano da religião, educação e assuntos médicos, por dinheiro para financiar uma expedição para a Itália e Índias holandesas (GW 2: 2 , p 883-887). Ele começou com uma campanha na Maremma Toscana em torno de Grosseto, juntamente com um colega italiano, Professor Gosio. Gosio até então promoveu medidas físicas antimaláricas dirigidas contra o vetor - petróleo em pântanos, drenagem de água estagnada, e mosquiteiros - que haviam sido promovidos pelos italianos e os britânicos. O trabalho de Koch na Itália parece ter continuado até pelo menos 1903, e apesar de algumas cartas sobre o assunto serem publicadas, estas não fornecem qualquer base para fortes inferências sobre o sucesso dos métodos de controle da malária de Koch por lá.

Logo após o início do seu trabalho na Itália, “uma oportunidade extraordinária de sorte” se apresentou para Koch para realizar um 'experimento' ainda na Nova Guiné. Ele encontrou na Nova Guiné um país quase intocado, bonito e luxuriante, ainda infestado pela malária (p 440). Isso significava que ele poderia começar seu experimento a partir do zero. A estadia de Koch na Nova Guiné de 29 de dezembro de 1899 até 08 de agosto de 1900 foi decisiva para as suas futuras declarações sobre o controle da malária. Sua comunidade experimental foi o espaço alemão de plantio de Stephansort (Koch 1900), que tinha 734 habitantes e duas “casas hospitalares” (um para a cerca de cinco dúzias de europeus [GW 2, 1, p ...], o outro para os nativos).

Em primeiro lugar, o sangue de todos os 734 habitantes foi examinado em busca de parasitas. A população era submissa, e pequenos presentes foram dados às crianças para garantir o seu cumprimento (p 414). Parasitas foram encontrados no sangue de 157 dos 734 habitantes (GW 2: 1, pp 404-411, 443) e que foram tratados imediatamente com quinina. Koch estipulou que os pacientes deviam receber um grama de quinina diariamente até o parasita da malária desaparecer do seu sangue, então, após um intervalo de sete dias, uma grama de quinina era dada a cada um de dois em dois dias, seguida por um outro intervalo de sete dias, e assim por diante, por pelo menos dois meses (p 411). Após o exame de dois meses mais tarde, “apenas uma quantidade muito pequena ” manteve-se transportadora de parasitas, e “novos casos foram dificilmente observados depois“ (p 895).

Este 'experimento' foi considerado por Koch ter sido “perfeitamente bem sucedido” (p 443), e ele sugeriu que que os princípios de tratamento eram também aplicáveis para a profilaxia (p 413).

Recém-chegados à Nova Guiné eram geralmente muito suscetíveis à malária: 47,4% dos trabalhadores recrutados das Ilhas Gardner adoeceu logo após a sua chegada ao Stephansort. Eles foram tratados imediatamente e curados. Aqueles que permaneceram saudáveis receberam quinina profilaticamente, e Koch informou que “nenhum deles tinha malária” (p 413). Em fevereiro de 1900 um navio que transportava trabalhadores recrutados a partir da ilha de Ambon chegou.

“Cerca de metade deles recebeu quinina profilaticamente, a outra metade não; o primeiro grupo permaneceu saudável, enquanto todos do segundo [grupo] ficaram doentes com malária, exceto uma mulher. Eles foram todos tratados no Stephansort, e logo recuperaram-se” (GW p 413; Koch 1900).

Os três membros da expedição de Koch usaram profilaxia de quinina regularmente. Nenhum tinha contraído malária depois de 4 meses (p 413), embora Koch observou que a profilaxia com quinina era “um pouco cansativa” e “desagradável” (p 414).

Em junho de 1900 Koch insistiu que este sucesso não foi acidental, uma vez que houveram muito poucos novos casos em Stephansort, mesmo durante a estação chuvosa - seis em maio, um em junho (Koch 1900)). Desde quando o experimento foi realizado durante um período de seis meses ele considerou que o resultado fosse “inequívoco” (p 416). “Nossa experiência no Stephansort prova que o nosso procedimento também funciona em climas tropicais, e funciona rapidamente” (p 428).

Qual foi a evidência de forte afirmação de Koch? Em Stephansort ele relatou um estudo comparativo prospectivo e uma comparação retrospectiva, mas ambos foram apresentados em termos numéricos muito vagos: o número de pessoas observadas não foi indicado, e os resultados foram dados usando termos como “todos” e “nenhum” ou como “diminuição de mais de 50%”. Esta imprecisão pode ser devido ao fato de que as pessoas eram difíceis de registrar e acompanhar nessas colônias, com populações flutuantes migrantes rapidamente.

Afirmações de Koch sobre o sucesso de sua abordagem (Koch 1901) dependia mais da lógica de se concentrar sobre o parasita e não no vetor.

"Meu procedimento é algo completamente diferente. Eu tenho que forçar isto explicitamente. a “quinina-profilaxia” serve para prevenir a infecção de homens como tal. Meu procedimento é direcionado para os parasitas nos homens infectados. Destina-se a cura de todos os pacientes (p 428) [...]. Medidas físicas e dessecação de pântanos podem ser feitos “, mas por si só eles vão conseguir nada contra a malária“(p 446),

Como os mosquitos persistiam, o objetivo de Koch era eliminar o parasita, e isso se tornou mais possível em uma escala de massa porque a quinina se tornara menos cara (p 427-428).

Koch ouviu críticas. Embora ele debatesse questões de dosagem e apresentação de quinina (p 429-430), no entanto, ele prendeu-se ao que ele se referiu como “minha experiência bastante notável” (p 432). Ele estava ciente de que seus resultados no Stephansort poderiam ser coincidência e/ou poderiam ser verdade só porque esta era uma pequena comunidade local. Ele respondeu a estas críticas, observando o que aconteceu ao longo do tempo, e por ter o seu método aplicado na Itália e na África Oriental, onde milhares de pessoas foram examinadas e tratadas (Ollwig 1903). Ele também sugeriu, no entanto, que tais experiências fossem conduzidas na Alemanha, onde acompanhamento de mais longo prazo seria mais fácil (p 416). Mais tarde nesse ano ele foi capaz de documentar ainda mais o sucesso de sua abordagem através da publicação de tabelas de incidência de malária entre os militares no norte da Alemanha. Ele tinha diminuído de 54,9 por 1000 em 1896 para 0,45 por 1000 em 1897 (p 444).

Em outubro e novembro de 1902, em duas cartas ao seu ministro prussiano superiores administrativo, Koch informou novamente em seu experimento em Stephansort e as aplicações mais bem sucedidas de seu procedimento, por sua instigação, no Noroeste da Alemanha; na costa da Croácia; e na África Oriental Alemã (Tanganyika). No primeiro local que não houve surto de malária durante trabalhos na construção da represa em Wilhelmshaven; em Brioni (Croácia) a malária foi erradicada; e em Daressalam “o número de pessoas doentes com malária tinham diminuído mais do que 50%” (p 895).

Koch enfatizou em suas cartas que sua abordagem tinha sido intencionalmente restrita a microscopia e quinina para provar que esta abordagem era capaz de eliminar a malária em uma variedade de circunstâncias climáticas e sociais (p 896). Em sua opinião, as medidas físicas anti-malária eram na melhor das hipóteses apenas “um suporte para meu procedimento” (p 896).

Em 1903, Koch concluiu com firmeza: “... Por esta experiência está provado que a malária pode ser combatida pelos mesmos princípios como a cólera. É claro que também pode-se usar outras medidas para restringir a malária como, por exemplo, a eliminação dos mosquitos recomendados por Ross ou a proteção contra picadas de mosquito com mosquiteiros como experimentou na Itália”(GW 2: 1, p 457). Em 1908, acrescentou que as redes podiam ser experimentadas nas colônias “a fim de evitar a possível censura de uma omissão” (p 897).

O livro de Ronald Ross “The Prevention of Malaria” (New York, Dutton 1910) foi publicado no ano que Koch morreu. Continha contribuições de autores de todas as partes do mundo. Método de Koch foram iniciados por Ollwig em Daressalam em 1901-1903 (Ollwig 1903) e parece terem sido continuados pelo menos até 1914 (Orenstein 1914), foi relatado como tendo sido “bem sucedida na medida em que tem, pelo menos, reduzido consideravelmente a incidência da malária”. No entanto, a longo prazo, a abordagem de Koch não parece ter funcionado de forma consistente. Em um artigo de 1913, Manteufel, uma trabalhadora alemã em Daressalam mostrou “em registros mantidos cuidadosamente, [...] não sujeitos aos erros habituais de tais compilações” (Orenstein 1914) que, apesar da administração contínua de quinina entre 1903-1904 e 1912 / 13, tanto a incidência como a mortalidade da malária tinha aumentado sensivelmente entre os europeus e a população nativa (Manteufel 1913).

As referências no livro de Ross à experiência Daressalam e em outros lugares, e as estatísticas de Manteufel, solicitaram AJ Orenstein - cujo principal dever em Daressalam tinha sido instituir uma campanha contra a malária - para relatar seu teste da teoria de Koch que a malária pode ser erradicada ao atacar o parasita dentro do hospedeiro humano (Orenstein 1914). Esta foi uma réplica do experimento Stephansort de Koch, que envolveu o tratamento de todos os estudantes infectados na Escola de Comércio Daressalam de acordo com o regime de Koch e, em seguida, comparando as taxas de infecção até 9 meses após o tratamento com quinina. Mais de um terço dos estudantes foi infectado durante os feriados de Natal (Orenstein 1914).

Em paralelo, Orenstein fez o mesmo teste com 150 nativos (adultos e crianças), escolhidos aleatoriamente, vivendo perto de uma lagoa de reprodução do mosquito, antes e depois de um período de 5 meses durante o qual a lagoa tinha sido limpa e tratada com fenol com 10 dias de intervalo. As condições climáticas haviam permanecido praticamente constantes, e os exames de sangue foram realizados em ambos os estudos pela mesma pessoa “que não tinha idéia do propósito ou a natureza do experimento”. A diminuição da taxa de infecção foi de apenas 13,9% nos estudantes e cerca de 20% na população nativa (Orenstein 1914).

Orenstein concluiu que a profilaxia de Koch não deve ser “condenada como inútil. Ele pode ter um certo grau de utilidade, mas é, muito a meu pesar, um grau muito insignificante quando aplicado a uma comunidade permanente de dimensão considerável em um país onde anofelinos [...] são abundantes”, e onde, além disso, a imigração de forma contínua introduz transportadores (Orenstein 1914; EWERS 1972).

Uso de medicação em massa com quinina para controlar a malária por Angelo Celli
Itália forneceu o exemplo mais antigo e formal, profilaxia de quinina organizada pelo Estado, com base nas então recentes conquistas científicas. O governo italiano aprovou uma lei em 1902 estabelecendo um monopólio estatal para o comércio e distribuição de quinina de modo que a droga tornou-se amplamente e regularmente distribuída entre os trabalhadores industriais e crianças (Corbellini, 2003). A fábrica de quinina Torino, que foi colocada sob o controle do Ministério da Fazenda, produziu 60 toneladas de quinina por ano (mais 27 toneladas foram importadas). A droga foi vendida a preços fixos e distribuída através de farmácias municipais ou através de caridade. As crianças foram particularmente visadas e preparações especiais foram usadas para eles (quinina em doces ou xaropes). Cerca de 10.000 médicos especializados (medici condotti) foram responsáveis por pesquisas e tratamento da malária, e a Direção de Saúde Pública estava encarregada de sanatórios de malária e dispensários móveis e estáticos (Corbellini, 2003).

O mais antigo ensaio comparativo de quinina usado profilaticamente nas populações parece ter sido organizado por Angelo Celli. Celli havia relatado anteriormente em sua avaliação controlada de medidas físicas para proteger trabalhadores ferroviários italianos e suas casas de mosquitos (Celli 1900a; 1900b; Ferroni et al. 2011). Em 1903, ele relatou uma avaliação dos efeitos do uso profilático de quinina em um número de cidades italianas (Celli 1903):

“o primeiro ano nós tratamos parte da população com profilaxia quinina, deixando o resto como controle. No ano seguinte, graças aos resultados sobre a eficácia do tratamento, preconceito ou desconfiança da população não vão surgir e esta profilaxia chegará ao consentimento popular”.

O relatório de Celli de 1903 não é claro sobre como a destinação da profilaxia ou o controle foi feito, e estatísticas comparativas não foram apresentadas em seu relatório.

Na segunda parte de um artigo dedicado à malária na Itália em 1902, Celli descreve um experimento em grande escala sobre a profilaxia da malária usando quinina (Celli 1903). Depois de uma experiência inicial realizada em 1901, que tinha dado resultados promissores, a intervenção foi alargada em 1902 para 16 áreas rurais (por exemplo, romani Agro) e urbanas (por exemplo, Milano e Mantova) de malária, principalmente no norte e centro da Itália, incluindo Campo Pontino e Ostia. Quinina profilática foi retida a partir de uma parte da população em cada local como controle. A intervenção foi usada de duas maneiras diferentes: ou com contínua administração (diariamente) de quinina (na maioria das superfícies), ou administração descontínua (semanalmente) de quinina. Comprimidos de quinina livres foram distribuídos para as populações rurais por médicos. Os ensaios foram realizados de maio a dezembro, dependendo das localidades. No entanto, os médicos não usaram um protocolo padrão, o que torna difícil comparar diferentes ensaios locais.

A tabela resumindo os dados no relatório do Celli 1903 pode ser analisada de duas maneiras. Somando-se os resultados de todos os estudos, parece que, no contexto da administração diária de quinina, 923 pessoas receberam quinina todos os dias (25-30 centigramas) e 44 (4,4%) deles desenvolveram malária. Nos grupos de controle, a proporção de pessoas que ficaram doentes variou entre 12 e 82%. De 2133 pessoas que receberam 1-2 gr por semana para 3 gr a cada 9 dias, 191 (cerca de 10%) ficaram doentes em comparação com entre 40 a 80% nos grupos de controle. Fora um total de 3055 pessoas tratadas diariamente ou semanalmente, só 235 (7,7%) ou ficaram doentes ou experimentaram uma recaída em comparação com 12 a 82% entre os sob controle. Os resultados sugerem um efeito protetor da quinina, particularmente da administração diária. No entanto, a vasta gama de incidência de malária entre os pacientes não tratados impede conclusões firmes.

A segunda forma de leitura dos dados envolve a comparação dos valores obtidos dentro de cada local. Isto revela variações substanciais na aparente eficácia da profilaxia de quinina, e sugere que a administração intermitente é menos eficaz do que a administração diária. Celli não discute as variações, nem descreve as características das populações tratadas e não tratadas, ou como eles foram escolhidos. No mesmo artigo, ele relata profilaxia usando uma combinação de sais de ferro, arsênio, e quinina, promovida pela indústria e administrada em 1901 para trabalhadores ferroviários em Foggia, sul da Itália. A administração diária de quinina (0,15 g), arsênio e o ferro foi usado em 54 indivíduos, 8 (14,8%) dos quais ficaram doentes. Administração semanal de quinina (1 g), arsênio e o ferro (uma colher diária, 0,01 g) foi utilizada em 52 indivíduos, 10 (19,2%) dos quais ficaram doentes. Celli concluiu que o tratamento combinado não foi mais eficaz ou mais bem tolerado (mas foi mais caro) que só a quinina.

O estudo de Celli é uma das primeiras tentativas quantitativas de examinar, a nível da população, o uso profilático de quinina. Apesar das limitações óbvias da abordagem, a mensagem era clara: quinina tem uma actividade profilática significativa quando administrada diariamente a populações expostas ao parasita. A conclusão anterior alcançada por médicos da Marinha não só foi confirmada, mas estendida. Assim, parecia que uma política de saúde pública anti-malária deveria, pelo menos em parte, incluir a administração sistemática de drogas anti-malária.

No entanto, rapidamente se tornou evidente para médicos especializados na malária italianos que a profilaxia à base de quinina da malária não era fácil de escalar, e, no final, esta estratégia não conseguiu controlar a doença. Ela certamente ajudou, mas não na medida em que se esperava. Ela se reuniu com uma série de dificuldades e limitações inesperadas. Snowden (2006) descreve as ambiguidades da campanha baseada em quinina contra a malária na Itália e as múltiplas razões económicas, sociais e políticas para o seu fracasso em muitas áreas. As pessoas não tomarem a droga com a frequência que eles precisavam, e alguns se recusaram a tomar. Reinfecção regia. Os efeitos colaterais da quinina (náuseas e tinido) não são mencionados nos ensaios, mas eles podem ter contribuído para a rejeição de profilaxia quinina por alguns dentro da população. A resistência difusa da população em geral à profilaxia de quinina não está documentada nos escritos médicos italianos, mas está em um relatório posterior da Liga das Nações (Comissão de Malária 1925).

Este fator foi enfatizado em 1914 em uma revisão de profilaxia quinina por um cirurgião sênior do Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos (Carter 1914). Ele contrastou a experiência de Celli em cidades e aldeias com a da colônia penal em Castiadas, Sardenha, onde a quinina tinha sido dada sob as ordens. Durante 1904, 1905 e 1906, quinina profilático não foi dada, e 76 por cento da população prisional desenvolveu malária. Após quatro anos de profilaxia a porcentagem afetada em 1911 foi de apenas 5 por cento.

O fator adicional importante que precisava ser levado em conta foi, assim, a influência de fatores sociais sobre a eficácia da profilaxia quinina (Malaria Commission 1925). Era necessário algum tipo de organização social apoiando fortemente as campanhas anti-malária para a profilaxia quinina se tornar eficaz: foi esse o caso entre as forças armadas e trabalhadores ferroviários, em seguida, caracterizados como 'populações disciplinadas', como eram trabalhadores de mina na Espanha (Rodríguez-Ocaña 2005) e trabalhadores do arroz na Itália (Snowden 2006).

Nos dois últimos casos, a profilaxia quinina eficiente contou com a existência, ou na construção, de uma forte organização social dos trabalhadores, que por sua vez resultou em sindicatos. 'Sociedades civis' tiveram que ser completamente convencidas de que era suficientemente em seus interesses tomar quinina regularmente. As populações afetadas tinham, assim, de ser educadas: o lugar da responsabilidade individual e coletiva foi a lição tirada das tentativas de profilaxia da malária. Em resumo, as campanhas eficientes de profilaxia quinina a nível da população eram as que tinham sido 'sindicalizadas', 'militarizadas' e 'politizadas' (Snowden 2006; Gachelin 2013).

Avaliação da Liga das Nações da medicação em massa com drogas sintéticas anti-malária
Medicação em massa com quinina e com as novas drogas anti-malária sintéticas foi experimentada na década de 1930 na Indochina francesa (Robin e Truong-Van-Huan 1935); nos Estados malaio (Field et al. 1937); Argélia (Parrot et al. 1937); e Italia (Bastianelli et al. 1937), entre outros lugares (Comissão da Malária de 1937). Revendo a experiência, a Comissão da Malária da Liga das Nações observou (p 995):

Em apenas alguns dos experimentos houve controle dos grupos ou aldeias mantidos totalmente sem tratamento [profilaxia]. Como anteriormente, a falta de aderência para os regimes prescritos significava que promessas precoce não seriam sustentadas. Devido às variações naturais que ocorrem de estação para estação na densidade da fauna anofelina, bem como na própria doença, os resultados de experiências sem controles apenas podem ser aceitos com cautela.

A Comissão concluiu o seu relatório com algumas sugestões práticas para o tratamento e profilaxia (pp 1012-1016). No que diz respeito ao tratamento de indivíduos, a Comissão refere à conveniência de exame microscópico do sangue, e que o tratamento com quinina em massa ou atebrina deve ser acompanhado ou seguido por plasmoquina para reduzir o risco de recaídas. O relatório observa que houve grandes áreas de malária, onde o tratamento em massa era impossível por razões financeiras ou outras. As conclusões com relação à profilaxia medicamentosa em massa foram ainda mais preocupantes. Sem 'comunidades disciplinadas sob estrita supervisão' profilaxia medicamentosa em massa era altamente improvável de ser útil. Na verdade, a experiência demonstrou que a erradicação da malária, tratamento e profilaxia com as drogas então disponíveis era 'praticamente impossível'.

No que diz respeito à escolha entre os vários medicamentos anti-malária então disponíveis para o tratamento em massa curativo ou profilático, a Comissão classificou a quinina primeiro por causa de sua eficácia clínica, contendo quase completa ausência de toxicidade grave, e o conhecimento generalizado de seu uso e dosagem. De fato, a quinina permaneceu incontestada por um novo meio século, quando ensaios clínicos mostraram que artemeter e artenusate - que também tinham sido derivados de plantas e utilizados para tratar a febre (Tu 2011) - demonstraram ser superior à quinina no tratamento de malária grave (Sinclair et al. 2012; Esu et al 2014).

Em resumo

Os resultados às vezes dramáticos de tratamentos de febres intermitentes com casca da Cinchona remonta ao século 17, e a casca foi utilizada de forma eficaz ao longo do século 18 e início do século 19. Quinina - o princípio ativo na casca - foi isolado no final da segunda década do século 19, e por ser mais palatável e podendo ser mais confiavelmente dosada que a casca, foi amplamente adotada durante a segunda metade do século 19 e o século 20.

Além da eficácia clara da casca e da quinina e no tratamento de febres intermitentes, a sua administração profilática também resultou na proteção dramaticamente eficaz das pessoas contra essas febres. A eficácia terapêutica na prevenção da casca e da quinina em indivíduos era óbvia, sem ensaios cuidadosamente controlados, e foi identificada e adotada um século antes da causa da malária e o ciclo do Plasmodium serem elucidados.

Embora o papel importante da quinina no tratamento e prevenção da malária em indivíduos ficou claro durante o século 19, as diferenças entre os efeitos de diferentes alcalóides da quinina, e entre quinina, casca e outros medicamentos anti-malária não foram dramáticas. Isso levou a um reconhecimento de que experimentos formalmente planejadas foram necessários para obter resultados confiáveis. Regras metodológicas começaram a surgir durante os anos 1920 e 1930, particularmente na Índia e os Estados malaios, que grupos de comparação devem ser gerado por alternância e que era necessários grupos de tamanho suficiente para obter evidências confiáveis de diferentes tratamentos sobre os resultados do tratamento substantivos.

Embora o uso de quinina para tratar e prevenir a malária em indivíduos foi dramaticamente bem sucedido, a investigação na Itália, em particular, mostrou que esta intensificação para prevenir a malária em populações não teve sucesso, tanto por causa da falta de compromisso com a auto-medicação, quanto por causa da frequência de reinfecção. Esta conclusão geral aplicada, exceto em circunstâncias - prisões e marinha, por exemplo - em que auto-disciplina comunitária pode ser assegurada.

Não até até o século 21 que qualquer outra droga anti-malária alternativa foi apresentada em, grandes ensaios controlados para ser superior à quinina, e, em seguida, em malária grave. Os duradouros efeitos benéficos da casca da Cinchona e quinina mais de três séculos e meio são notáveis.

Agradecimentos
O autor agradece a Nor Asiah, Estela Dukan, Christoph Gradmann, Ronald Henry, Su May Liew, e Holger Maehle por fornecerem informação; Jan Peter Verhave por informações sobre Nicolaas Swellengrebel; Mohamed Asyraf Bin Noh pela ajuda em localizar material relevante em Kuala Lumpur; e Nicholas White por comentários úteis em uma versão anterior.

Este artigo da James Lind Library (Parte 1 e 2, foram republicadas no Journal of the Royal Society of Medicine 2017;110:31-40. Print PDF

Este artigo da James Lind Library (Parte 3 e 4, foram republicadas no Journal of the Royal Society of Medicine 2017;110:73-82. Print PDF

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